단백질 마커는 뇌 손상 전에 헌팅턴병을 조기에 감지합니다

운동 또는 인지 장애가 나타나기 전, 그리고 뇌 용적 손실이 명백히 나타나기 전에 헌팅턴병을 유발하는 유전적 돌연변이를 갖고 있는 일부 개인은 이미 신경 손상의 징후를 보이고 있습니다. 이는 Institut de Recerca Sant Pau(IR Sant Pau)에서 실시한 연구에서 입증되었으며, 이 연구에서는 질병의 초기 단계로 분류된 개인에게서 이러한 손상을 나타내는 단백질인 신경필라멘트 경쇄(NfL)의 수치가 증가한 것을 발견했습니다. 이 발견은 현재의 기준으로는 구별할 수 없는 질병의 증상 발현 전 단계에 다양한 생물학적 상태가 공존할 수 있음을 시사합니다.

에 발표된 연구 운동 장애바르셀로나 BCN-HD 코호트와 국제 HDClarity 코호트의 참가자 296명을 분석했습니다. 첫 번째 저자는 IR Sant Pau의 운동 장애 연구 그룹 연구원인 Jesús Pérez-Pérez 박사와 Gonzalo Olmedo-Saura 박사입니다. 연구팀은 질병이 임상적으로 명백해지기 전에 무슨 일이 일어나는지 더 잘 이해하기 위해 뇌척수액과 혈액에서 측정된 바이오마커를 임상 평가 및 뇌 영상과 비교했습니다.

분류의 초기 단계에서 우리는 생물학적 조건이 다른 개인을 찾습니다. 일부는 뇌 위축을 보이지 않음에도 불구하고 이미 신경 손상 지표의 수준이 높아졌습니다. 이 정보는 이러한 초기 변화를 더 잘 특성화하는 데 도움이 될 수 있습니다.”

Jesús Pérez-Pérez 박사, IR Sant Pau 운동 장애 연구 그룹 연구원

임상 증상이 나타나기 전에 시작되는 질병

헌팅턴병은 다음과 같은 돌연변이로 인해 발생합니다. HTT 유전자이며 점진적으로 움직임, 인지 능력, 행동 및 환자의 독립성에 영향을 미칠 수 있습니다. 유전적 기원을 통해 임상 증상이 나타나기 수년 전에 돌연변이를 갖고 있는 개인을 식별하고 이 기간 동안 어떤 일이 일어나는지 연구하는 것이 가능합니다.

이 과정을 설명하기 위해 HD-ISS(헌팅턴병 통합 병기 시스템)는 4단계를 구분합니다. 0단계에는 아직 증상이 나타나지 않고 뇌 구조의 변화가 감지되지 않는 유전적 돌연변이가 있는 개인이 포함됩니다. 1단계는 운동, 인지 및 행동을 제어하는 ​​뇌 구조인 기저핵의 부피 감소로 정의됩니다. 2단계, 운동 또는 인지 장애가 시작됨; 3단계에서는 독립성에 영향을 미치는 기능적 저하가 발생합니다.

“현재 분류는 질병을 연구하고 치료법을 개발하기 위한 공통 틀을 제공하지만 아직 혈액이나 뇌척수액에서 측정된 바이오마커를 포함하지 않습니다. 우리는 특히 임상 증상이나 구조적 손상이 아직 없는 초기 단계에서 이러한 측정이 어떤 정보를 제공할 수 있는지 확인하고 싶었습니다.”라고 Olmedo-Saura 박사는 설명합니다.

0단계의 신경 손상 징후

바르셀로나 코호트에서는 0단계에서 평가된 개인의 78%가 뇌척수액에서 NfL 수치가 상승했고, 혈장에서 59%가 상승했습니다. 이 수준은 유전적 돌연변이가 없는 참가자로부터 얻은 기준 역치와 비교되었으며 연령과 성별에 따라 조정되었습니다. 국제 코호트에서는 이 단계에서 평가된 개인의 53%가 뇌척수액 수치가 높았습니다.

NfL 수준이 상승한 개인은 예측 모델에 따라 추정된 임상 발병에 더 가깝습니다. 코호트와 표본 유형에 따라 임상 발병까지의 평균 예상 시간은 약 10~13년이었고, 이에 비해 수준이 기준 역치 미만인 개인의 경우 약 23~24년이었습니다. 이 수치는 추정치이며 증상이 나타날 때까지 참가자의 종단적 추적 조사를 반영하지 않습니다.

“결과는 NfL이 아직 임상 증상을 나타내지 않는 개인의 질병 활동에 대한 보완적인 정보를 제공할 수 있음을 나타냅니다. 이는 각 참가자의 생물학적 상태를 보다 정확하게 식별해야 하기 때문에 초기 치료 연구와 관련이 있습니다”라고 Olmedo-Saura 박사는 말했습니다.

전반적으로 NfL 농도가 높을수록 헌팅턴병과 관련된 뇌 구조의 용적 손실이 커지고 임상 평가 성능이 저하되었습니다. 바이오마커는 초기 단계뿐만 아니라 이 단계와 더 진행된 단계 사이에도 차이를 보여주었습니다.

혈액 기반 측정의 잠재력

이 연구는 혈장과 뇌척수액의 NfL 농도 사이에 강한 관계가 있음을 보여줍니다. 이 발견은 대규모 연구 및 임상 시험에서 이 바이오마커의 사용을 촉진하기 위해 혈액 기반 측정을 탐구하는 가치를 뒷받침합니다.

“혈액 샘플을 통해 NfL을 측정할 수 있으면 더 많은 수의 참가자가 참여하는 연구에서 NfL을 쉽게 사용할 수 있습니다. 그러나 우리 연구에서 뇌척수액 측정은 초기 단계를 구별하는 더 큰 능력을 보여주었습니다. 각 샘플 유형이 제공하는 정보를 평가할 때 이러한 차이점을 고려해야 합니다”라고 Pérez-Pérez 박사는 설명합니다.

연구팀은 또한 질병에 직접 관여하는 단백질인 돌연변이 헌팅틴과 총 타우를 연구했습니다. 돌연변이 헌팅틴은 0단계 초기에 검출되었으나 농도가 낮아 특히 초기 단계에서 정확한 정량화가 어려웠습니다. 그 역할은 연구자들이 이 단백질을 감소시키기 위해 고안된 치료법의 효과를 직접 평가할 수 있게 해주기 때문에 NfL의 역할과 보완적입니다. 한편, 총 타우(tau)는 주로 기능 저하와 관련된 단계에서 증가했는데, 이는 보다 발전된 신경퇴행 과정과 더 강한 관계가 있음을 시사합니다.

이번 연구 결과는 질병 단계를 더 잘 특성화하고 임상 시험 참가자를 선택하기 위한 HD-ISS의 보완재로서 바이오마커 조사를 뒷받침합니다. 이 접근 방식을 보다 광범위하게 구현하려면 참조 임계값을 검증하고 임상 변화를 예측하는 능력을 확인해야 합니다. Pérez-Pérez 박사는 “이 바이오마커를 사용하면 환자에게 질병이 발생하기 전에 유전자 치료 치료의 효과를 모니터링할 수 있습니다.”라고 결론지었습니다.

이번 연구 결과는 지난 10월 22일부터 24일까지 폴란드 크라쿠프에서 열린 유럽 헌팅턴병 네트워크 회의에서 발표됐다.