유전성 심장 위험을 위한 유망한 약물이 실패하고 의사들을 놀라게 하다 | CNN

과학적 발견 과정에서 연구자들이 일어서서 기립 박수를 보내는 열광적인 청중에게 자신의 연구 결과를 발표하는 승리의 순간이 있습니다. 췌장암 환자의 생존 기간을 거의 두 배로 늘려주는 신약 다락손라십(daraxonrasib)이 지난 5월 의사들로 가득 찬 회의실에서 일어난 일이다.

그리고 스티븐 닛센(Steven Nissen) 박사가 토요일에 열리는 미국심장협회 연례회의에서 심장마비와 뇌졸중 위험을 낮추기 위한 실험 약물을 테스트하는 대규모 연구 결과를 공개하면서 기대하는 반응이 있습니다.

오하이오 주 클리블랜드 클리닉의 예방 심장 전문의인 Nissen은 “청중의 숨막히는 소리를 참아야 할 것입니다.”라고 말했습니다.

Nissen의 프레젠테이션에 참석한 많은 사람들은 그가 연구한 약물인 pelacarsen이 지질단백질(a) 또는 Lp(a)라고 불리는 혈액 내 끈적끈적하고 단백질로 둘러싸인 지방을 줄여 주요 심혈관 사건의 위험을 낮추는 핵심 조치에서 성공하지 못했다는 것을 이미 알고 있을 것입니다.

그러나 Nissen은 군중이 그 약이 2차 조치에서 희미한 성공을 보여줄 것이라는 희망을 품고 있다는 것을 알고 있습니다. 어쩌면 당뇨병과 같은 질병을 앓고 있는 사람들에게 효과가 있었을 수도 있고 전부는 아니더라도 일부 나쁜 결과를 예방했을 수도 있습니다. 어쩌면 너무 많은 사람들이 목표를 달성하기 전에 시험을 중단했을 수도 있습니다.

Nissen은 CNN과의 인터뷰에서 “그것은 아슬아슬한 일이 아니었습니다. 단지 결과에 영향을 미치지 않았을 뿐이며 사실상 그 말을 들을 준비가 되어 있는 사람이 거의 없다고 생각합니다”라고 말했습니다.

“10억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 이 질환을 치료하기 위한 약물을 누군가가 연구할 수 있었던 것은 이번이 처음입니다. 아시다시피 긍정적이고 호의적일 것으로 널리 예상되었습니다. 즉, 한결같이 호의적일 것으로 예상됩니다. 따라서 모두가 결과를 보면 꽤 놀랄 것입니다.”

즉, 블록버스터가 아니라 약이 그냥 파산한 셈이다. 이미 약품 개발에 수천만 달러를 투자한 노바티스는 이를 포기하기로 결정했다.

과학에서는 큰 실패가 큰 성공만큼 중요할 수 있으며, 새로운 연구는 심장 전문의가 심혈관 질환 발병에서 지단백질의 역할을 다시 생각하게 만드는 질문을 제기합니다.

Nissen과 그의 동료들은 지난 7년 동안 신체의 Lp(a) 생산 능력을 방해하는 펠라카르센을 테스트해 왔습니다. Lp(a)가 너무 많으면 심장 주변 동맥의 응고를 촉진하고 염증을 일으켜 심장 마비 위험에 대한 이중의 위험을 초래하는 것으로 생각됩니다.

일부 사람들은 다른 사람들보다 더 많은 Lp(a)를 생성하는 경향을 물려받았으며, 연구에 따르면 혈액 내 수치가 가장 높은 사람들은 다른 사람들에 비해 심장마비에 걸릴 확률이 2~4배 더 높은 것으로 나타났습니다. ~와 함께 미국심장협회(American Heart Association)에 따르면 가장 낮은 수준의 사람들입니다.

“저는 이런 환자들을 봅니다”라고 Nissen은 말했습니다. “30대에 뇌졸중을 앓은 젊은 여성들을 보게 될 것이며 그들의 유일한 위험 요인은 고지방단백질(a)입니다.

“순수한 유전적 위험입니다.”

이 연구는 이전에 심장 마비나 뇌졸중과 같은 심혈관 질환을 경험하고 높은 수준의 Lp(a)를 경험한 8,350명의 사람들을 무작위로 두 그룹으로 나누었습니다. 절반은 펠라카르센을 투여받고 나머지 절반은 위약을 투여했습니다. 환자나 연구 조사자 모두 누가 약을 받고 누가 받지 않는지 알지 못했습니다. 대부분의 환자들은 거의 5년 동안 추적관찰을 받았습니다.

연구가 끝날 무렵 연구자들이 두 그룹을 비교한 주요 결과는 MACE(주요 심혈관계 이상반응)라는 결과였습니다. 여기에는 모든 종류의 심장 관련 사망은 물론 치명적이지 않은 심장 마비, 뇌졸중, 환자가 심장 우회 수술과 같이 막힌 혈관을 치료하기 위해 긴급 절차가 필요한지 여부가 포함되었습니다.

그러나 연구 결과가 눈가림이 해제되었을 때 놀라운 일이 있었습니다. 펠라카르센을 복용하는 고위험 환자는 연구 시작 시보다 지질단백질(a) 수치가 훨씬 낮았지만, 심장 질환으로 사망하거나 심각한 심혈관 사건을 겪을 위험은 사실상 위약 그룹과 동일했습니다. 연구에 참여한 각 부문의 환자 중 약 12%는 펠라카르센 투여 여부에 관계없이 연구 기간 동안 심각한 심장 관련 사건을 겪었습니다.

이번 연구의 전체 결과는 토요일 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 게재되었습니다. 연구자들은 당뇨병과 같은 근본적인 의학적 상태에 따라 결과를 분석하고 개별 유형의 심혈관 사건에 대한 약물의 영향을 살펴보는 등 여러 가지 방법으로 데이터를 조사했지만 본질적으로 차이가 없었습니다.

이 약물은 모든 사람이 기대했던 것과 정확히 일치하여 이를 복용한 환자의 Lp(a) 수치를 평균 약 77% 낮췄습니다. 그러나 심혈관 질환, 심장 마비, 뇌졸중으로 인한 사망 위험이나 심장 근처의 혈전을 치료하기 위해 스텐트나 우회 수술이 필요할 수 있는 위험에 영향을 미친다는 징후는 없었습니다.

이번 연구에는 참여하지 않았지만 스탠포드 대학 심장예방과 과장인 파티마 로드리게스(Fatima Rodriguez) 박사는 “깜짝 놀랐다”고 말했다. “신호가 없습니다.”

가장 큰 질문은 이제 무엇을 해야 하는가이다.

올해 처음으로 미국심장협회와 미국심장학회에서는 모든 성인이 일생에 한 번 이상 Lp(a) 검사를 받을 것을 권장했습니다. 연구 결과에 따르면 사람의 수준은 일생 동안 상대적으로 안정적이라는 것이 밝혀졌기 때문에 한 번의 테스트로 충분하다고 생각됩니다. 의약품 제조업체, 포함 노바티스는 Lp(a)의 위험성에 대한 인식을 적극적으로 제고하고 새로운 시험 가이드라인을 홍보해 왔습니다.

현재 높은 Lp(a) 위험을 구체적으로 해결하는 치료법은 없습니다. 이러한 이유로 심장 전문의이자 UCLA David Geffen 의과대학 교수인 Karol Watson 박사와 같은 일부 전문가들은 보편적인 검진을 장려하는 것은 시기상조일 수 있다고 생각했습니다.

테스트 지지자들은 환자의 Lp(a) 수준을 아는 것이 심장 질환 위험을 개선하는 데 사용될 수 있다고 주장한다고 Watson은 말했습니다.

“호모시스테인 수치처럼 위험과 관련이 있는 것으로 우리가 알고 있는 많은 것들이 있기 때문에 나는 그것에 대해 말도 안 되는 말을 합니다. 아무도 우리가 할 수 있는 일이 없기 때문에 그것을 측정하라고 말하지 않습니다.”라고 왓슨은 혈액에 축적되면 혈관을 손상시키고 심장 질환에 기여할 수 있는 아미노산을 언급하면서 덧붙였습니다.

그러나 새로운 테스트 지침이 출시되었을 때 몇 가지 유망한 Lp(a) 저하 치료법이 등장했습니다. 많은 사람들은 펠라카센이 2019년 임상 테스트의 최종 단계에 진입했을 때 의학적 돌파구를 기대했습니다. Nissen을 포함한 초기 연구에서는 Pelacarsen이 Lp(a) 수준을 70%에서 80%까지 효과적으로 줄일 수 있는 것으로 나타났습니다.

이 약물은 새로운 치료법의 첫 번째 약물이 될 것으로 예상되었습니다.

“지금 우리가 한 일은 이 문제에 대해 정말로 걱정하고 있는 많은 사람들을 설정한 것입니다. 그리고 우리는 여전히 그들에게 우리가 제공할 수 있는 것이 아무것도 없다고 말합니다.”라고 Watson은 말했습니다.

과학에서는 Nissen이 주도한 연구를 부정적이거나 실패한 실험이라고 부릅니다. 그러나 그것은 일종의 잘못된 이름이라고 스탠포드의 로드리게즈는 생각한다.

Rodriguez는 “이것은 매우 중요한 임상시험이며 부정적인 임상시험은 때로는 긍정적인 임상시험보다 훨씬 더 중요합니다.”라고 말했습니다.

Rodriguez는 이 실험이 매우 잘 수행되었으며 그 결과가 매우 명확하여 과학자들이 알려진 것과 알려지지 않은 것을 다시 고려하도록 다시 처음으로 보낼 것이라고 말했습니다.

“그것은 우리가 단지 잘못된 마커를 보고 있는 것인지, 이것이 하나의 가능성인지, 아니면 그것이 잘못된 약물인지 또는 잘못된 인구인지를 말하는 데 도움이 될 수 있습니다.” 그녀는 덧붙였다. 아니면 Lp(a)가 심장 위험의 동인이라는 전체 이론이 잘못된 것일 수도 있습니다.

Nissen도 그의 결과에 대해 몇 가지 이론을 가지고 있습니다. 그는 임상시험에 참여한 환자들은 나이가 많았기 때문에 아마도 Lp(a)를 낮추는 것이 어떤 이점을 제공하는 심장 질환의 시점을 지나갔을 것이라고 말했습니다. 그들 모두는 LDL, 즉 “나쁜” 콜레스테롤을 잘 관리하고 있었습니다. 연구에 따르면 스타틴 약물로 LDL 콜레스테롤을 적극적으로 낮추면 Lp(a) 수치가 높아질 위험을 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 마지막으로, 펠라카르센은 Lp(a)를 거의 80% 낮췄지만, 심장 위험 감소를 보여주기 위해서는 수준을 90~95% 정도 더 낮춰야 할 수도 있습니다.

그는 이미 임상 시험 중인 다른 강력한 Lp(a) 저하 약물이 있다고 지적합니다. 그는 또한 이러한 종류의 약물을 질병 진행 초기, 즉 일차 예방이라고 알려진 첫 번째 심장마비나 뇌졸중이 발생하기 전에 복용하면 가장 좋은 효과를 낼 수 있다고 생각합니다.

현재로서는 지질단백질(a) 검사를 받고 수치가 높은 사람들은 심장 위험에 기여하는 것으로 알려진 다른 모든 것을 해결하여 위험을 관리할 수 있습니다. Nissen은 운동, 체중 감량, 그리고 중요한 것은 LDL 콜레스테롤을 최대한 낮추는 스타틴이 모두 예방 치료의 일부가 되어야 한다고 말했습니다.

Emory Healthcare의 심장 전문의이자 Lp(a) 전문가인 Anurag Mehta 박사는 연구 결과가 사람들이 검사를 받는 것을 방해하지 않기를 바란다고 말합니다.

“나는 이것이 심장병 위험의 가장 강력한 지표 중 하나라고 생각합니다.”라고 Mehta는 말했습니다. 테스트를 받고, 위험을 이해하고, 가능한 것을 제어하기 위해 취할 수 있는 단계를 아는 것은 이점이 있습니다. “그곳이 바로 유틸리티가 있는 곳입니다.”

과학적 진보로 가는 길은 종종 험난합니다.

1970년대 일본 생화학자가 발견한 최초의 스타틴 약물인 콤팩틴(Compactin), 콜레스테롤을 낮추었지만 안전 문제가 너무 많아서 시장에 출시되지 않았습니다.

현대 스타틴은 “이병률과 사망률을 줄이는 데 있어 우리가 이제까지 먹어본 것 중 가장 놀라운 약물 중 하나”라고 Nissen은 말했습니다. 아마도 Lp(a) 저하 약물에 대해서도 같은 이야기가 될 것입니다.

Nissen은 “나는 말에서 떨어졌습니다. 나는 다시 말을 탈 것입니다”라고 말했습니다. 그는 새로운 Lp(a) 저하 약물에 대해 진행 중인 다른 두 가지 실험을 완료할 예정이며 다음 번에는 더 나은 결과를 얻을 수 있기를 바랍니다. “우리는 이 환자들을 도울 수 있기를 바랍니다.”