특정 단백질을 차단하여 과도한 세포 스트레스로부터 베타 세포를 보호합니다.

Weill Cornell Medicine의 연구원들은 췌장에서 인슐린을 생산하는 베타 세포의 죽음에 기여하는 분자 경로를 확인했습니다. 전임상 모델과 인간 췌장 세포를 대상으로 한 실험에서 경로의 특정 단백질을 차단하면 과도한 세포 스트레스로부터 베타 세포를 보호하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 최근 Journal of Clinical Investigation에 발표된 이 발견은 혈당을 조절하는 세포를 보존하고 잠재적으로 제2형 당뇨병을 치료할 수 있는 새로운 전략을 제시합니다.

당뇨병은 두 가지 형태로 나타나는 복잡한 만성 질환입니다. 제1형에서는 면역 체계가 베타 세포를 공격하고 파괴하여 신체에 인슐린이 거의 또는 전혀 남지 않게 됩니다. 제2형에서는 신체 세포가 인슐린에 덜 반응하므로 베타 세포는 혈당을 억제하기 위해 더 많은 호르몬을 생산해야 합니다. 시간이 지남에 따라 베타 세포는 기능 장애를 일으키고 일부는 세포 사멸을 통해 손실되어 인슐린 생산을 더욱 손상시킬 수 있습니다.

“이 연구의 목표는 과로한 베타 세포를 죽게 만드는 분자 경로를 이해하는 것이었습니다.”라고 수석 저자이자 Weill 대사 건강 센터 소장이자 Weill Cornell 의학 분야 E. Hugh Luckey 석좌 교수인 내분비학, 당뇨병 및 대사 부문 책임자인 Laura Alonso 박사는 말했습니다.

오버드라이브 시 스트레스 반응

연구자들은 과도한 베타 세포의 손실이 단백질이 제대로 처리될 수 있는 것보다 더 빨리 축적될 때 세포가 대처하도록 돕는 세포 시스템인 펼쳐진 단백질 반응(UPR)과 관련이 있을 수 있다고 의심했습니다. UPR 경로는 일시적으로 단백질 생산을 조정하고 분자 샤페론을 유발하여 단백질이 올바르게 접히도록 돕습니다.

공동 연구자인 서던캘리포니아 대학의 에이미 리(Amy Lee) 박사와 함께 연구팀은 베타 세포에 정상적인 조건에서 UPR 경로를 억제하는 단백질인 GRP78이 결핍된 쥐를 만들었습니다. 그 효과는 극적이었습니다. GRP78이 없으면 베타 세포의 스트레스 반응이 과도하게 진행되어 세포가 죽기 시작합니다. 알론소 박사는 “생후 2주가 되자 베타 세포가 쇠퇴하기 시작했고, 생후 4주가 되자 쥐는 당뇨병에 걸렸다”고 말했다.

UPR은 베타 세포가 인슐린을 생산하고 처리하도록 돕는 역할을 하지만, 이 경로를 지속적으로 활성화하는 것은 궁극적으로 치명적입니다.

구조를 위한 억제제

연구진은 UPR을 목표로 GRP78이 누락되었을 때 수준이 변경된 유전자와 단백질을 분류했습니다. 그들은 IRE1α, JNK 및 p53의 세 가지 단백질이 크게 활성화되었음을 발견했습니다. 연구 결과는 스트레스 반응의 과도한 활성화가 IRE1α가 JNK를 활성화하는 신호 전달 계통을 촉발하고, 이는 결국 p53 활성화로 이어져 베타 세포 사멸을 유발하는 것을 돕는다는 것을 시사합니다.

GRP78이 결핍된 쥐를 JNK 억제제로 치료하면 베타 세포 사멸이 크게 감소했습니다. 이 치료법은 또한 인슐린 유전자의 돌연변이로 인해 잘못 접힌 인슐린이 축적되어 세포에 스트레스를 주는 당뇨병의 두 번째 마우스 모델에서 베타 세포를 보호했습니다.

제1저자인 Weill Cornell의 의학 분자생물학 조교수인 Rohit Sharma 박사를 포함한 연구자들은 기증된 인간 췌장 섬 세포를 치료할 때 유사한 보호 효과를 확인했습니다. 이들 세포의 GRP78 수준이 감소했을 때 JNK 또는 p53을 억제하면 인간 베타 세포 사멸을 예방하는 데 도움이 되었습니다.

베타 세포 덩어리를 보존하는 것은 당뇨병 연구에서 정말 중요한 목표입니다. JNK나 p53 억제제를 안전하게 투여할 수 있다면 베타 세포의 인슐린 생산 능력을 보존하고 당뇨병을 예방할 수 있을 것입니다.”

Laura Alonso 박사, 내분비학, 당뇨병 및 대사 부문 책임자이자 Weill 대사 건강 센터 소장

실험에 사용된 JNK 억제제는 다양한 형태의 JNK에 작용하고 신장 기능을 손상시킬 수 있으므로 임상 사용에 적합한 JNK 억제제를 찾기 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다.

NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center의 내분비학자이기도 한 Alonso 박사는 “현재 환자의 베타 세포를 보존하는 데 도움이 되는 새로운 약물을 갖고 싶습니다.”라고 말했습니다. 그러나 현재로서는 Alonso 박사와 그녀의 팀은 베타 세포 사멸의 분자적 원인을 계속해서 추적할 것입니다. 그녀의 연구실에서는 JNK 억제가 고지방식으로 인한 제2형 당뇨병과 같은 다른 당뇨병 모델에서 베타 세포를 보호하는지 여부를 테스트할 계획입니다. 그녀는 또한 JNK와 p53 억제제의 조합이 세포 사멸을 더 잘 최소화하고 혈당을 정상화하는지 탐구하고 싶습니다.