연구는 정신분열증과 양극성 장애 뒤에 간과된 유전적 메커니즘을 제안합니다

정신분열증과 양극성 장애는 쌍둥이 연구에서 유전율이 81%에 달하는 완고한 가족력을 ​​갖고 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 최근 수십 년 동안의 광범위한 유전 조사에서는 그 유전의 일부만이 발견되었습니다. 일반적인 변종은 위험의 약 4분의 1을 설명합니다. 인도 푸네에 있는 Bharati Vidyapeeth Deemed University의 팀은 동료 검토를 거친 Genomic Psychiatry의 관점에서 나머지를 찾을 수 있는 곳을 제안합니다. 즉, 표준 게놈 전체 방법에서는 크게 간과되었던 짧고 말더듬거리는 DNA입니다.

문제의 말더듬은 아미노산 글루타민에 대한 세 글자의 유전 코드인 CAG가 계속해서 반복되는 것입니다. 단일 유전자에서 충분히 확장된 이러한 반복은 헌팅턴병 및 여러 척수소뇌 운동실조증을 유발하며, 이 질병에서는 정신분열증형 및 양극성 정신병이 일반 인구보다 훨씬 더 자주 보고됩니다. 대학 내 보건 문제를 위한 대화형 연구 학교의 영양 건강 및 질병 혁신 센터 소장이자 교신 저자인 Mahabaleshwar V. Hegde는 Asavari A. Joshi, Yogesh S. Badhe 및 Anvita A. Kale과 함께 간단한 질문을 합니다. “뇌 전체에 흩어져 있는 유전자를 포함하는 많은 수의 반복이 합쳐져 매우 쇠약해지는 만성 정신 건강 상태를 유발할 수 있다면 어떨까요?”

사라진 유전성

저자들은 2011년에 “불안정한 유전자, 불안정한 마음; 분자 생물학의 중심 교리를 넘어”라는 기치 아래 이 아이디어를 처음으로 발표했습니다. 이제 그들은 출판된 인간 CAG 반복 유전자 카탈로그를 바탕으로 45개의 후보를 모았습니다. 그 중 10개는 반복이 고전적인 신경퇴행성 질환으로 확장될 수 있고, 3개는 그러한 질병을 유발하는 코딩 영역 외부의 반복이 있고, 32개는 적당히 확장되는 반복이 있습니다. 최근 추정에 따르면 정신분열증 위험의 약 4%가 엑손의 직렬 반복에 기인합니다. 저자들은 이 분야에서 부족한 점은 이러한 반복이 정신병을 유발할 수 있는 메커니즘이라고 주장합니다. 30~35개를 초과하는 하나의 CAG 반복 길이가 신경 세포 사멸을 유발하고 신경 퇴행성 질환을 일으키는 것과는 달리, 적당히 확장된 다형성 CAG 반복 유전자 중 다수는 신경 세포 사멸을 일으키지 않고 누적적으로 SZ/BD 유형 정신병을 유발하는 것으로 제안됩니다. 글루타민 SZ/BD에 대한 CAG 코딩은 비록 차이가 있기는 하지만 폴리글루타민 장애라고도 부를 수 있습니다.

게놈 전체 연관 연구에서는 수백 개의 위험 유전자좌가 확인되었지만 고유한 서열과 크게 간과된 반복을 조사했습니다. 우리는 이러한 45개의 CAG 반복 유전자에 걸친 누적 변이가 누락된 유전성의 실질적인 구성 요소일 수 있다고 제안합니다. 해당 구성 요소의 크기는 아직 알려지지 않았으며 반복 인식 게놈 접근 방식을 통해 직접 측정해야 합니다.”

Mahabaleshwar V. Hegde, 보건 문제를 위한 대화형 연구 학교의 영양 건강 및 질병 혁신 센터 소장

Mahableshwar Hegde와 동료들은 새로 확인된 다형성 CAG 반복 유전자가 정신병의 상류 사건을 시작하고 GWAS 확인된 위험 유전자가 정신분열증의 양성, 음성 및 인지 장애 증상과 양극성 장애의 기분 변화 우울증을 초래하는 나머지 보완 단계를 수행한다고 제안했습니다.

따라서 Mahabaleshwar Hegde와 동료들은 다형성 CAG 반복 변이가 GWA 연구에서 잠재적으로 간과된 차원으로 면밀한 조사가 필요하다고 제안합니다. CAG 반복 유전자 발현이 성상교세포의 글루타민 조절 장애를 초래한다는 제안은 “분자 생물학의 중심 교리를 넘어”로 기술된 새로운 유전 방식에 의해 발생하는 표현형입니다.

Mahableshwar Hegde와 동료들은 새로 확인된 다형성 CAG 반복 유전자가 정신병의 상류 사건을 시작하고 GWAS 확인된 위험 유전자가 정신분열증의 양성, 음성 및 인지 장애 증상과 양극성 장애의 기분 변화 우울증을 초래하는 나머지 보완 단계를 수행한다고 제안했습니다.

성상 세포 내부의 트로이 목마

제안된 사슬은 뉴런에 글루타메이트의 원료인 글루타민과 흥분성 및 억제성 신호의 주요 운반체인 GABA를 공급하는 지지 세포인 성상교세포를 통과합니다. 만약 많은 유전자가 글루타민 확장이 확대된 단백질을 생산한다면 성상교세포는 글루타민의 엄청난 수요에 직면하게 될 것이라고 저자들은 추론합니다. 여분의 글루타민은 어디서 나오나요? 이 모델에서 성상세포는 대사 측면 경로를 켜서 더 많은 알파-케토글루타레이트를 만들고, D-세린과 글리신(NMDA 수용체 두 분자가 작동해야 함)과 아데노신을 포함하는 공급원에서 암모니아를 제거하고 글루타민을 뉴런으로 내보내는 대신 글루타민을 억제합니다.

그러면 뉴런에는 글루타메이트, GABA 및 항산화제인 글루타티온이 부족해집니다. 성상교세포 내부에 쌓이는 글루타민은 트로이 목마처럼 행동할 수 있습니다. 간성뇌증에서 차용한 용어로, 갇힌 글루타민이 성상교세포를 부풀려 반응성을 갖게 만듭니다. 반응성 성상교세포는 염증 신호를 방출하고 보체를 모집하며 시냅스를 제거할 수 있습니다. 회로가 끊어지고 이 모델에서는 정신병이 뒤따릅니다. 하나의 뿌리가 정신분열증과 양극성 장애라는 두 가지 다른 질병과 그 하위 유형을 생성하는 이유는 무엇입니까? 저자들은 그 대답이 지리학에 있다고 제안합니다. 즉, 확장된 유전자가 작용하는 뇌 영역과 해당 영역이 운반하는 수용체가 무엇인지, 정신분열증 유형 증상을 선호하는 NMDA 수용체 기능 저하와 양극성 장애와 관련된 대사성 글루타메이트 수용체 5가 있다고 제안합니다.

7테슬라 스캐너가 보는 것

왜 대사 이야기를 진지하게 받아들여야 할까요? 최근 뇌 영상이 그 일부를 테스트할 수 있을 만큼 선명해졌기 때문입니다. 3테슬라 이하에서는 글루타메이트와 글루타민 신호가 중첩되어 오랫동안 함께 보고되었으며, 종종 글루타메이트 과잉의 신호로 읽혀졌습니다. 7테슬라에서는 자기공명분광법으로 이를 분리할 수 있습니다. 647명의 환자와 608명의 대조군을 대상으로 한 28개 연구에 대한 메타 분석에서는 정신분열증의 내측 전두엽 영역에서 글루타민이 증가하고 글루타메이트가 감소한다는 결론을 내렸습니다.

Mahabaleshwar V. Hegde는 “이러한 측정은 우리 모델에 가장 적합하지만 실제적인 한계를 가지고 있습니다.”라고 말했습니다. “분광학은 전체 지역에 대한 총계를 보고합니다. 성상교세포에 더 높은 글루타민을 할당하고 뉴런에 더 낮은 글루타메이트, GABA 및 글루타티온을 할당하는 것은 데이터와 일치하는 모델 기반 추론이지 스캔이 직접 증명하는 것이 아닙니다.”

연결될 수 있는 어두운 점

저자들은 프레임워크가 오랫동안 자유롭게 떠돌던 관찰을 연결한다는 것이 매력의 일부라고 주장합니다. 질병이 다음 세대에 더 일찍 또는 더 심각하게 나타나는 유전적 예측은 반복되는 질병의 특징이며 두 질환 모두에서 보고되었습니다. 그러나 초기 연구자들은 이를 확인 편견에 기인한다고 생각했습니다. 헌팅턴병과 척수소뇌실조증 17에서 더 긴 CAG 반복은 신경 질환뿐만 아니라 정신병의 조기 발병을 추적합니다. 남성은 여성보다 정신분열증을 3~4년 더 일찍 발병하며, 저자들은 X 염색체에 있는 안드로겐 수용체 유전자의 매우 불안정한 반복이 설명될 수 있다고 추측합니다. 성염색체의 안드로겐 수용체 유전자에 대한 확장된 CAG 반복 확장이 여성보다 남성에서 정신병의 조기 발병을 설명할 수 있습니까?

Hegde는 “정신분열증과 양극성 장애는 신경발달 장애이며, 이 모델에서는 대사 부담이 역치를 넘을 때까지 축적됩니다”라고 Hegde는 말했습니다. “우리가 제안하는 메커니즘은 흥분 독성보다는 글루타메이트 결핍과 관련되어 있기 때문에 신경 퇴행 과정보다는 신경 발달 과정에 적합한 신경 세포 사멸을 예측하지 못합니다.”

테스트하기 위해 만들어진 가설

저자들은 이것이 가설임을 명시하고 있으며, 불안정한 CAG 반복 유전자가 SZ/BD 유형 정신병의 근본 원인이라는 가정을 바탕으로 도출된 추론이 입증되어야 합니다. 이러한 유전자가 설명하는 유전성이 정신분열증 및 양극성 집단에 대해 아직 존재하지 않는 정도를 추정하는 데 필요한 반복 길이 데이터는 다음과 같습니다. KCNN3 칼륨 채널 유전자의 반복인 가장 잘 연구된 후보조차도 일부 집단에서는 복제되었지만 다른 집단에서는 복제되지 않았는데, 저자는 이를 단독으로 작용할 수 없다는 신호로 읽었습니다. 성상교세포의 글루타민 축적과 정신분열증의 신경염증을 연결하는 직접적인 증거는 간성뇌병증의 성상교세포 데이터에서 차용되었지만 SZ 및 BD의 데이터를 확인할 필요가 있습니다.

Mahableshwar Hegde와 그의 동료들은 전체 분야가 현재의 imbroglio에서 나올 새로운 아이디어를 찾을 때 여러 다형성 CAG 반복 유전자에 유전자가 없다는 제안과 이러한 유전자의 발현이 어떻게 전체 스펙트럼 정신병 증상으로 이어질 수 있는지 메커니즘을 도출할 수 있다는 사실이 SZ/BD 유전 퍼즐을 해결하는 데 관심이 있는 모든 과학계의 긴급한 관심을 요청한다고 믿습니다. 피루베이트 카르복실라제와 같은 여러 유전자 활성화가 이미 보고된 것으로 제안됩니다. 글리신, D 세린, 아데노신 탈아미노효소, BDNF, GFAP, APQ4, TNF-알파와 같은 전염증성 사이토카인, 보체 시스템 및 시냅스 손실 및 회로 차단은 정신병을 유발하며, 이는 저자에 의해 확장된 CAG 반복 유전자 발현의 결과인 것으로 제안됩니다. 이미 보고된 정신분열증의 많은 유전자 조절 장애를 설명하는 것은 가설을 강력하게 뒷받침하며 연구를 통한 추가 입증이 필요합니다.

그렇다면 SZ와 BD의 많은 다형성 CAG 반복이 비정상적으로 확장되는 것을 어떻게 해결할까요? 게놈 전반에 걸쳐 직렬 반복을 프로파일링하기 위한 전산 도구가 현재 존재하며, 단일 세포 전사체학은 각 유전자가 발현되는 위치를 매핑할 수 있습니다. 저자는 모델이 유지된다면 반복 프로필을 통해 여전히 주관적인 평가로 진단되는 질병에 대한 바이오마커가 생성될 수 있으며 초기 대사 단계를 목표로 하는 약물이 두 장애를 모두 치료할 수 있다고 제안합니다. 저자들이 다루기 힘든 것으로 악명 높은 문제의 경우, 잘못된 것으로 입증될 수 있는 지도는 가질 가치가 있습니다.